2025年12月10-12日，欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO 2025）将于英国伦敦盛大召开，全球免疫肿瘤学领域的顶尖专家和学者共襄盛会，探讨肿瘤免疫治疗的最新进展与研究成果，共同为驱动肿瘤免疫治疗理念与策略的革新贡献力量。
本次ESMO IO大会上，福建省肿瘤医院徐海鹏教授团队开展的一项单臂、Ⅰa/Ⅰb期研究入选大会壁报展示（253P），该研究首次探索了斯鲁利单抗联合索凡替尼及EC方案（依托泊苷+卡铂）这一“免疫+抗血管生成+化疗”三联模式在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中的初步疗效与安全性。结果显示，该联合治疗方案具有良好的抗肿瘤活性与可控的安全性[1]。为此，《中国医学论坛报》特别邀请研究者徐海鹏教授深入解读这一亮眼成果，以期为未来研究探索和临床实践提供更多参考。
研究速递 | 斯鲁利单抗联合索凡替尼、依托泊苷及卡铂一线治疗ES-SCLC的初步结果：一项单臂、Ⅰa/Ⅰb期研究
研究背景
ES-SCLC是一种高度侵袭性、预后极差的肺癌类型，其治疗仍是临床亟待破解的难题。免疫治疗近年来在小细胞肺癌领域取得突破进展，创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗在2022年3月即已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，基于全球Ⅲ期注册临床研究ASTRUM-005的优异成果，斯鲁利单抗联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗方案。而抗血管生成药物索凡替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于VEGFR1-3、FGFR1及CSF-1R，临床前研究显示其在SCLC模型中与PD-1抑制剂及化疗具有协同作用。基于上述背景，本研究旨在初步评估斯鲁利单抗联合索凡替尼及EC方案（依托泊苷+卡铂）在初治ES-SCLC患者中的疗效与安全性。
研究设计
作为一项单臂、单中心的Ⅰa/Ⅰb期临床试验（NCT05882630），研究主要纳 标准包括：①年龄≥18 岁，②经组织学确诊的广泛期 细胞肺癌（ES-SCLC），③ECOG评分为0或1，④存在可测量的肿瘤病灶（根据RECIST 1.1标准），⑤既往未接受过针对ES-SCLC的系统性治疗。
研究诱导治疗阶段，所有患者接受斯鲁利单抗（4.5mg/kg，静脉注射，第1天，每3周一次）联合依托泊苷+卡铂（EC方案）及索凡替尼（口服，每日一次），每3周为一个周期，共进行4-6个周期。诱导治疗结束后，继续使用斯鲁利单抗联合索凡替尼维持治疗，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究Ia期（剂量递增阶段）采用“3+3”剂量递增，索凡替尼起始剂量为150mg/日，逐步递增至250mg/日，旨在观察第一治疗周期内的剂量限制性毒性（DLT），确定后续研究推荐的II期剂量（RP2D）。Ib期（疗效扩展阶段）使用Ia期确定的RP2D。
Ⅰa期主要终点为RP2D，Ⅰb期主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性（图1）。
图1.研究设计
研究结果
截至2025年9月18日，研究共入组21例患者（Ⅰa期15例，Ⅰb期6例），中位年龄为67岁，其中90.5%为男性，95.2%的患者ECOG评分为1分，71.4%的患者存在≥2个器官的转移。在150mg剂量水平（n=6）观察到1例剂量限制性毒性（DLT），200mg剂量水平（n=3）未发生DLT，250mg剂量水平（n=6）观察到1例DLT，研究确定索凡替尼II推荐期剂量（RP2D）为250mg。
研究入组的21例患者中，20例可评估患者接受了至少一次基线后肿瘤评估（19例部分缓解，1例疾病稳定，0例疾病进展），ORR为95%，DCR为100%。所有患者治疗后均实现肿瘤缩小，其中70.0%患者肿瘤缩小≥50%（图2）。
图2.研究肿瘤应答结果
主要终点方面，患者中位PFS为6.5个月（95%CI：4.4-8.6，图3），中位OS数据尚未成熟。PFS亚组分析显示，伴和不伴肝转移患者的中位PFS分别为4.6个月和7.6个月（p=0.0821）；转移器官＞2个和≤2个患者的中位PFS分别为4.9个月和6.5个月（p=0.4787）（图4）。
图3.研究中位PFS结果
图4.研究亚组中位PFS结果
安全性方面，95.24%的患者出现至少一次治疗期间出现的不良事件，最常见≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（47.62%）、白细胞减少症（23.81%）和血小板减少症（14.29%），研究未发生非预期不良事件（图5）。
图5.研究安全性结果
研究结论
斯鲁利单抗联合索凡替尼及EC方案（依托泊苷+卡铂）一线治疗广泛期小细胞肺癌展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，且整体安全性可控。尤其是在不伴肝转移的患者中，该一线联合方案显现出更优的治疗潜力。以上积极发现，为后续开展更大规模的随机临床研究提供了重要依据。
研究者说
徐海鹏 教授
福建省肿瘤医院内科副主任医师
肿瘤学博士、硕士研究生导师
27区胸部肿瘤内科行政副主任
福建省肿瘤医院医务科副科长
中国抗癌协会间皮瘤专业委员会常委
中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会常委
CSCO老年肿瘤防治专家委员会委员
CSCO教育专业委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会主任委员、日间治疗专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会常委
福建省抗癌协会青年理事会理事
打破僵局
免疫治疗助力ES-SCLC实现长生存突破
小细胞肺癌约占新发肺癌15%，因其低分化、高侵袭性、易早期转移的特性，临床中约三分之二患者初诊时即为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）[2-3]。既往传统化疗的疗效获益极为有限，SCLC患者5年生存率仅约7%[4]。
近年来，免疫治疗的快速发展成功打破了这类患者的生存僵局，基于多款免疫检查点抑制剂关键性临床研究成果，免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线标准治疗方案[5]。其中，我国自主研发创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗的国际多中心Ⅲ期临床研究中位随访42.4个月的最新生存数据显示[6]，相较于安慰剂联合化疗组，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS显著延长至15.8个月，4年OS率高达21.9%，以更长随访时间下稳健的生存获益夯实了斯鲁利单抗联合化疗在ES-SCLC中的一线标准治疗优选地位，为临床实践提供更有力、更高级别循证医学证据的同时，为广大患者实现长生存甚至临床治愈的希望。
协同增效
免疫联合抗血管生成发挥“1+1＞2”作用
尽管免疫联合化疗现已为ES-SCLC患者带来明确的生存改善，但其疗效相较于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）仍有差距。这一差异主要源于SCLC肿瘤微环境的双重特征：高度免疫抑制与异常血管化。一方面，尽管SCLC肿瘤突变负荷较高，但肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量稀少，形成免疫排斥性微环境；另一方面，SCLC普遍存在结构紊乱、功能异常的肿瘤血管网络，其通过分泌VEGF等因子，不仅促进肿瘤进展，还抑制T细胞功能并募集肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞，共同削弱免疫治疗应答[7]。
基于此，研究者将目光投向免疫联合治疗策略的探索。其中，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在既往研究中展现出“协同增效”的抗肿瘤治疗潜力，其核心机制主要体现为以下两个层面[8]：
促进血管正常化：通过抑制VEGFR等靶点，抗血管生成药物能够重塑肿瘤血管结构，改善组织灌注与氧合，从而促进效应T细胞向肿瘤组织的浸润及功能发挥。
调节免疫微环境：通过抑制CSF-1R等靶点，可诱导TAMs由促肿瘤的M2表型向抗肿瘤的M1表型重极化，减轻局部免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。
二类机制相互促进，形成正向循环：血管正常化为免疫细胞浸润创造条件，而免疫微环境的重塑又进一步维持血管正常化状态，共同实现理论上“1+1>2”的协同抗肿瘤效应。
亮眼疗效
一线化免联合抗血管生成模式潜力可期
在免疫联合抗血管生成协同机制的启发下，我们进一步思考：在斯鲁利单抗联合化疗一线治疗取得突破疗效和稳健长生存获益的基础上，加入抗血管生成药物索凡替尼，能否通过多靶点调控，对ES-SCLC初治患者实现抗肿瘤治疗效果的再次突破？这也正是我们开展此项Ⅰa/Ⅰb期研究的初衷。
从研究初步结果可以看到，这一“免疫+抗血管生成+化疗”的联合治疗模式在ES-SCLC一线治疗中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其ORR高达95%，DCR为100%，所有患者接受治疗后均实现肿瘤缩小，且70.0%患者肿瘤缩小≥50%。所有患者的mPFS同样突破半年，达6.5个月，且不伴肝转移患者的mPFS可延长至7.6个月，获益更为突出。同时，抗血管生成药物的加入并未出现非预期的安全信号，研究最常见治疗期间≥3级不良事件仍为骨髓抑制等化疗常见不良反应，临床整体安全可控。该初步研究数据提示，斯鲁利单抗联合索凡替尼及化疗的一线联合方案有望进一步提升ES-SCLC，尤其是不伴肝转移患者的疗效获益，为未来临床实践提供一种具有可观潜力的治疗新选择。
此外炒股如何加杠杆，本研究展现的积极信号与治疗潜力也为更大规模临床研究提供初步的循证依据和证据基础。期待未来斯鲁利单抗联合索凡替尼及化疗的一线联合治疗模式开展更多深入探索，在更广泛人群中验证其疗效与安全性，助力推动ES-SCLC治疗格局向着“高质量长生存”的愿景稳步迈进。