近年来，抗体药物偶联物（ADC）在实体瘤治疗中不断取得突破，为肿瘤患者带来了新的希望。在泌尿系统肿瘤领域，创新TROP2 ADC的探索尤为引人注目。其中我国泌尿肿瘤领域领军专家、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头开展的两项重要研究——芦康沙妥珠单抗在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和经治晚期尿路上皮癌（UC）中的临床研究，已先后在ESMO大会公布初步结果及《Annals of Oncology》杂志发表，揭示了该民族创新药物的显著潜力。
近日，叶定伟教授接受本报专访，深入解读了这两项研究的临床意义和未来方向，为泌尿肿瘤的精准治疗提供了新思路。
Q1
在KL264-01研究的晚期UC队列中，76%的患者接受过≥2线治疗，芦康沙妥珠单抗单药仍取得了31%的确认ORR，并展现出持久的疗效。您认为这一结果对于目前后线治疗选择有限的UC患者而言，它的临床意义是什么？与其他后线治疗相比，芦康沙妥珠单抗展现出哪些独特的治疗价值？
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
在这项研究中，我们所观察到的结果具有重要的临床意义。当前，对于既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期UC患者，后续的有效治疗选择非常有限，存在着明确的未满足临床需求，ADC的崛起为突破现有治疗格局带来了希望。
本研究入组的患者中，76%已经接受过≥2线系统治疗，37%的患者甚至既往接受过其他ADC（Nectin-4 ADC和HER2 ADC）的治疗，这充分反映了研究人群的高度难治性。在这样的背景之下，芦康沙妥珠单抗单药治疗仍然取得了31%的确认客观缓解率，并且疾病控制率达到71%，这为后线治疗困境中的患者提供了一个新的、并且有效的治疗选择。
这一疗效数据在国际TROP2 ADC药物研发的背景下更显价值。此前一项针对经治人群的III期研究（TROPiCS-04）显示，相较于化疗，SG治疗组客观缓解率更高（23% vs 14%），但中位总生存期未显示出统计学显著差异（10.3个月 vs 9.0个月，HR 0.86, P=0.087）。该研究提示，早期的治疗毒性相关并发症可能影响最终疗效结果。所以，在晚期UC的后线治疗中，如何在展现疗效潜力的同时，确保安全可控，对于实现患者净获益至关重要。
众所周知，TROP2 ADC因结构不同因而安全特性各异，目前三种TROP2-ADC（即芦康沙妥珠单抗、SG、Dato-dxd）相关不良反应常见于血液学系统、消化道系统以及皮肤系统，但各自的特别关注不良事件（AESI）有所不同，比如：SG需要重点关注中性粒细胞减少，Dato-dxd出现间质性肺病（ILD）的风险则更高。芦康沙妥珠单抗作为靶向TROP2的新一代ADC，在疗效和安全性上实现了有效平衡。回到我们的研究，芦康沙妥珠单抗不仅取得了31%的ORR，更展现出持久的疗效深度。中位缓解持续时间尚未达到，12个月的持续缓解概率为53%。在生存数据方面，中位总生存期达到12.1个月，18个月OS率为33%。在安全性方面，芦康沙妥珠单抗整体可控，最常见3级或4级治疗相关不良事件（≥5%）为血液学毒性和口腔粘膜炎，未出现发热性中性粒细胞减少事件或5级治疗相关不良事件。
综合来看，芦康沙妥珠单抗为经治晚期UC患者提供了一个兼具鼓舞人心且持久的疗效、以及经积极管理后可控的安全性的新的治疗选择，其独特价值在于疗效与安全性之间的良好平衡，这对于多线治疗后体质偏弱的患者群体至关重要。
Q2
在ESMO 2025发布的SKB264-II-06研究显示，芦康沙妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂在经治mCPRC患者中取得了39%的PSA50缓解率，以及15.5个月的中位rPFS。这一联合方案的成功，对当前mCRPC的治疗格局带来哪些启示？在临床实践中应用该方案时，医生应重点把握哪些关键环节？
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
SKB264-II-06研究中芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在经治mCRPC患者中取得的阳性结果，为当前的治疗格局带来了重要的新思路。本研究验证了TROP2 ADC联合免疫疗法在mCRPC中的可行性与显著疗效。研究中观察到的39%的PSA50缓解率、47%的客观缓解率以及15.5个月的中位rPFS，在既往接受过新型内分泌治疗甚至化疗的患者群体中，这些数据超越了传统后线治疗的预期疗效，提示ADC与免疫疗法在mCRPC治疗中可能存在协同作用，为克服mCRPC的治疗耐药性开辟了新的路径。
在探讨临床应用时，本研究提供的剂量探索数据尤为关键。研究设计了两个剂量组：芦康沙妥珠单抗4 mg/kg和5 mg/kg，均联合固定剂量的帕博利珠单抗。初步数据显示，4 mg/kg剂量组（n=10）呈现出颇具潜力的疗效趋势，其PSA50缓解率达50%，ORR为75%，且中位治疗持续时间更长（15.8个月）。相比之下，5 mg/kg剂量组（n=36）的PSA50缓解率为36%，ORR为40%。在安全性方面，4 mg/kg组的≥3级治疗相关不良事件发生率为50%，低于5 mg/kg组的72%；导致剂量降低的比例（10% vs 31%）和导致任何治疗终止的比例（10% vs 19%）也均显示出更优的趋势。
这提示在联合治疗模式下，4 mg/kg剂量可能提供了一个更佳的获益-风险平衡。对于担心血液学毒性的患者可作为优先考量剂量水平，改成4mg剂量组可以降低血液学毒性，为患者提供更安全的选择。
Q3
您牵头开展的这两项研究，分别聚焦于芦康沙妥珠单抗在晚期UC和mCRPC中的探索，均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。作为研究者，您当初为何选择聚焦于芦康沙妥珠单抗这一创新TROP2 ADC？其独特的作用机制于临床需求之间存在怎样的协同？
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
这两个瘤种在后线治疗阶段都存在明确的未满足需求。对于晚期UC，在铂类化疗和免疫治疗失败后，有效选择有限且疗效不尽如人意。而在mCRPC领域，尽管已有多种治疗手段，但患者在接受新型内分泌治疗、化疗、parp抑制剂等系统治疗后仍会进展，亟需新的作用机制药物来延长生存、改善生活质量。
TROP2作为一种跨膜糖蛋白，多项研究提示其在包括尿路上皮癌和前列腺癌在内的多种实体瘤中广泛过度表达。而在我们开展的这两项研究中，69%的UC患者基线肿瘤组织显示TROP2高表达（H-score >200），52%的mCRPC患者TROP2 H-score ≥200。这种普遍且高水平的表达，使得TROP2成为一个极具潜力的治疗靶点，为ADC药物精准打击肿瘤细胞提供了坚实的分子基础。
芦康沙妥珠单抗其创新性体现在独特的结构设计上：它采用了一种稳定的、含甲磺酰基嘧啶连接头的CL2A连接子，这种结构相较于传统的可裂解连接子，能够在血液循环中更好地保持稳定，从而减少 payload 在循环系统中的过早释放，有望降低脱靶毒性。当ADC通过TROP2介导的内吞作用进入肿瘤细胞后，该连接子能在溶酶体环境中被高效裂解，最大限度地释放其携带的新型拓扑异构酶I抑制剂。此外，其平均药物抗体比高达7.4，这意味着每个抗体分子能够递送更高浓度的细胞毒药物进入肿瘤细胞。
因此，芦康沙妥珠单抗通过结构优化实现了对TROP2表达肿瘤的强效精准杀伤，同时兼顾安全性。我们在这两项研究中观察到的持久疗效与可控的安全性，正是这一创新机制成功转化为临床获益的初步体现，也支持我们继续推进其在泌尿肿瘤领域的深入探索。
Q4
作为领域内的领军专家，您如何看待以TROP2 ADC为代表的创新疗法在未来泌尿肿瘤治疗中的定位?未来如何推动这类创新疗法更精准地惠及患者?
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
以TROP2 ADC为代表的创新疗法，正在重塑泌尿肿瘤的治疗格局。从当前的研究证据来看，其定位已从后线补充，逐渐前移至具有变革潜力的重要治疗选择。
以UC领域为例，在后线治疗取得成果的基础上，芦康沙妥珠单抗也在往一线治疗布局。针对顺铂不耐受的晚期UC患者，SKB264-II-06研究正在评估芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的疗效与安全性；KEYMAKER-U04-04C研究，则探索芦康沙妥珠单抗与维恩妥尤单抗（EV）联合，并进一步叠加帕博利珠单抗的强化方案。TroFuse-027研究探索膀胱内灌注芦康沙妥珠单抗治疗中危NMIBC，旨在为这部分患者提供全新的辅助治疗选择。因此，TROP2 ADC的未来定位，是成为贯穿UC（未来也包括其他泌尿肿瘤）新辅助、一线、后线乃至局部治疗的多元化、精准化治疗体系中的核心力量。
展望未来，推动这类创新疗法更精准地惠及患者，仍需要持续努力。首先，是深化生物标志物研究。TROP2在UC和mCRPC的一定患者中高表达，但我们初步研究数据并未提示TROP2高表达的患者是否获益更为显著。未来需要通过更大队列的研究，明确TROP2表达水平以及其他潜在的生物标志物（如基因组特征）与疗效的确切关系，从而建立精准的患者筛选模型。其次，是探索最优的治疗策略与组合。单药ADC的潜力巨大，但其与免疫治疗、靶向治疗甚至其他作用机制ADC的联合，可能产生“1+1>2”的协同效应。最后，是建立规范化的全程管理路径。这要求临床医生熟悉ADC药物的独特安全性谱，特别是血液学毒性和黏膜炎的管理，通过主动监测、预防性支持和及时的剂量调整，确保患者能够安全地接受足剂量、足疗程的治疗，将临床研究的疗效真正转化为日常实践中的长期生存。
结语：芦康沙妥珠单抗凭借其独特的TROP2靶向机制、优化的连接子设计与良好的安全性特征，在泌尿肿瘤后线治疗中展现出显著的疗效与持久的疾病控制能力，为患者提供了新的治疗选择。未来，随着生物标志物研究的深化、联合策略的优化以及全程管理路径的规范，以芦康沙妥珠单抗为代表的创新TROP2 ADC有望更精准地融入泌尿肿瘤的全程治疗体系，为更多患者带来突破性的生存获益。
专家简介
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会整合泌尿肿瘤委员会副主任
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
《中华肿瘤杂志》副总编辑
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
亚太前列腺学会（APPS）前任主席
亚太冷冻外科学会副会长等按月配资平台